Poste basé à Limoges
Début de la thèse : le 1 octobre 2023
Date limite de candidature (à 23h59) : 5 juin 2023
Profil et compétences recherchées :
Connaissances théoriques en hématologie, immunologie et oncologie.
Connaissance pratique de la cytométrie en flux, et des techniques de biologie moléculaire.
La formation « Applicateur de projet utilisant des animaux à des fins scientifiques » est souhaitable (pas obligatoire).
Connaissance pratique de la cytométrie en flux, et des techniques de biologie moléculaire.
La formation « Applicateur de projet utilisant des animaux à des fins scientifiques » est souhaitable (pas obligatoire).
Résumé du projet de thèse
Les lymphomes B diffus à grandes cellules (DLBCL) représentent 25-30% des cas de lymphomes B non-Hodgkiniens avec une incidence annuelle estimée à 9 cas pour 100 000 personnes.
Seulement la moitié des patients réfractaires ou en rechute (30% des cas) présenteront une réponse suffisante à la chimiothérapie de rattrapage. L’amélioration des thérapeutiques nécessite d’une part, une meilleure caractérisation des différentes entités des DLBCL et d’autre part, d’identifier les voies oncogéniques en rapport.
NF-κB est le système transcriptionnel des DLBCL. Nous avons caractérisé, par retard sur gel, les complexes NF-κB sur une série de DLBCL du LYSA (Lymphoma Study Association). Nos données indiquent que c-Rel (gène REL) est plus fréquemment associé aux GCB (germinal center B-cell)-DLBCL (voir Frontiers in Oncology 2021).
Nous avons ainsi de puissants arguments pour proposer que c-Rel soit un oncogène majeur des GCB-DLBCL (longtemps supposés indépendant de NF-κB). Une étape importante de la recherche est de modéliser les processus de transformation chez la souris. Nous avons établi un modèle murin inductible original de surexpression de REL uniquement dans les cellules B du centre germinatif. Nous montrons que la surexpression in vivo de c-Rel apporte un signal activateur au long terme qui conduit à une hyperplasie des cellules B mémoires dans le sang et les organes
lymphoïdes secondaires.
Dans le présent projet, notre objectif est de déterminer comment c-Rel perturbe la dynamique normale du lymphocyte B dans le centre germinatif. En ce sens, nous étudierons i) par des approches ex vivo, la nature du signal médié par c-Rel et l’importance des co-signaux mitogènes du centre germinatif (volet 1), et ii) par une approche in vivo, la place de l’oncogène c-Myc dans le processus transformant (volet 2). Avec l’expertise de notre partenaire régional sur la chimie des oligofucoïdanes (UMR7266, La Rochelle), nous évaluerons in vivo le potentiel thérapeutique de ces molécules naturelles (dont nos études sur lignées de DLBCL sont probantes) (volet 3). Enfin, avec le CHU de Limoges, nous engagerons la recherche de mutations et de variants d’épissage du gène REL sur tumeurs humaines de DLBCL (volet 4).
Avec ce projet, nous proposons d’explorer une nouvelle voie oncogénique pour les DLBCL du centre germinatif : c-Rel. Nos modèles murins originaux sont des outils majeurs pour la compréhension de ces lymphomes et également pour tester des thérapeutiques liées à NF-κB telles que les oligofucoïdanes.
Seulement la moitié des patients réfractaires ou en rechute (30% des cas) présenteront une réponse suffisante à la chimiothérapie de rattrapage. L’amélioration des thérapeutiques nécessite d’une part, une meilleure caractérisation des différentes entités des DLBCL et d’autre part, d’identifier les voies oncogéniques en rapport.
NF-κB est le système transcriptionnel des DLBCL. Nous avons caractérisé, par retard sur gel, les complexes NF-κB sur une série de DLBCL du LYSA (Lymphoma Study Association). Nos données indiquent que c-Rel (gène REL) est plus fréquemment associé aux GCB (germinal center B-cell)-DLBCL (voir Frontiers in Oncology 2021).
Nous avons ainsi de puissants arguments pour proposer que c-Rel soit un oncogène majeur des GCB-DLBCL (longtemps supposés indépendant de NF-κB). Une étape importante de la recherche est de modéliser les processus de transformation chez la souris. Nous avons établi un modèle murin inductible original de surexpression de REL uniquement dans les cellules B du centre germinatif. Nous montrons que la surexpression in vivo de c-Rel apporte un signal activateur au long terme qui conduit à une hyperplasie des cellules B mémoires dans le sang et les organes
lymphoïdes secondaires.
Dans le présent projet, notre objectif est de déterminer comment c-Rel perturbe la dynamique normale du lymphocyte B dans le centre germinatif. En ce sens, nous étudierons i) par des approches ex vivo, la nature du signal médié par c-Rel et l’importance des co-signaux mitogènes du centre germinatif (volet 1), et ii) par une approche in vivo, la place de l’oncogène c-Myc dans le processus transformant (volet 2). Avec l’expertise de notre partenaire régional sur la chimie des oligofucoïdanes (UMR7266, La Rochelle), nous évaluerons in vivo le potentiel thérapeutique de ces molécules naturelles (dont nos études sur lignées de DLBCL sont probantes) (volet 3). Enfin, avec le CHU de Limoges, nous engagerons la recherche de mutations et de variants d’épissage du gène REL sur tumeurs humaines de DLBCL (volet 4).
Avec ce projet, nous proposons d’explorer une nouvelle voie oncogénique pour les DLBCL du centre germinatif : c-Rel. Nos modèles murins originaux sont des outils majeurs pour la compréhension de ces lymphomes et également pour tester des thérapeutiques liées à NF-κB telles que les oligofucoïdanes.
Résultats attendus
Le DLBCL (Diffuse Large B-cell Lymphomas) du centre germinatif est le lymphome B non-Hodgkinien agressif le plus fréquent.
L’absence complète de progrès thérapeutique depuis l’anti-CD20 (rituximab) est particulièrement flagrante pour ce groupe de DLBCL. Ce projet tend à comprendre comment la sous-unité c-Rel de NF-κB participe à la transformation. Etudier la dynamique de l’émergence clonale pourra aussi permettre d’identifier les signaux pathogènes partenaires de c-Rel dans la transformation tels que l’oncogène c-Myc. Dans une approche translationnelle, nous évaluerons sur une large série de DLBCL la fréquence des mutations du gène REL et de ses variants d’épissage pour in fine
proposer c-Rel et/ou ses partenaires comme nouvelles cibles thérapeutiques dans ces DLBCL du centre germinatif.
Ce projet repose sur l’expertise reconnue de l’équipe «Mécanismes moléculaires de l’oncogenèse des cellules B » de
l’UMR7276 CRIBL dans l’établissement de modèles murins de lymphomes B, expertise identifiée comme point fort
technologique lors de notre évaluation HCERES et par l’Oncosphère-Nouvelle Aquitaine.
La participation de l’équipe « Biotechnologies et Chimie des Bioressources pour la Santé » de l’UMR7266 LIENSs à
l’évaluation préclinique des fractions d’oligofucoïdanes marins de bas poids moléculaires est un point d’autant plus fort que nous avons montré ensemble leur effet antiprolifératif in vitro et que nous avons des raisons sérieuses de penser que ces molécules issues de la mer pourraient avoir un effet restaurateur de la surveillance immune anti-tumorale.
Ainsi, en déchiffrant les mécanismes de transformation des lymphomes B du centre germinatif grâce à nos modèles murins originaux que nous utiliserons également comme modèle préclinique pour évaluer l’effet des fucoïdanes sur la transformation in vivo des lymphocytes B, nous contribuerons à mieux comprendre ces lymphomes particulièrement fréquents chez les personnes âgées.
L’absence complète de progrès thérapeutique depuis l’anti-CD20 (rituximab) est particulièrement flagrante pour ce groupe de DLBCL. Ce projet tend à comprendre comment la sous-unité c-Rel de NF-κB participe à la transformation. Etudier la dynamique de l’émergence clonale pourra aussi permettre d’identifier les signaux pathogènes partenaires de c-Rel dans la transformation tels que l’oncogène c-Myc. Dans une approche translationnelle, nous évaluerons sur une large série de DLBCL la fréquence des mutations du gène REL et de ses variants d’épissage pour in fine
proposer c-Rel et/ou ses partenaires comme nouvelles cibles thérapeutiques dans ces DLBCL du centre germinatif.
Ce projet repose sur l’expertise reconnue de l’équipe «Mécanismes moléculaires de l’oncogenèse des cellules B » de
l’UMR7276 CRIBL dans l’établissement de modèles murins de lymphomes B, expertise identifiée comme point fort
technologique lors de notre évaluation HCERES et par l’Oncosphère-Nouvelle Aquitaine.
La participation de l’équipe « Biotechnologies et Chimie des Bioressources pour la Santé » de l’UMR7266 LIENSs à
l’évaluation préclinique des fractions d’oligofucoïdanes marins de bas poids moléculaires est un point d’autant plus fort que nous avons montré ensemble leur effet antiprolifératif in vitro et que nous avons des raisons sérieuses de penser que ces molécules issues de la mer pourraient avoir un effet restaurateur de la surveillance immune anti-tumorale.
Ainsi, en déchiffrant les mécanismes de transformation des lymphomes B du centre germinatif grâce à nos modèles murins originaux que nous utiliserons également comme modèle préclinique pour évaluer l’effet des fucoïdanes sur la transformation in vivo des lymphocytes B, nous contribuerons à mieux comprendre ces lymphomes particulièrement fréquents chez les personnes âgées.
