Poste basé à Limoges
Recrutement CONTRAT DOCTORAL à UMR CRIBL CNRS 7276, INSERM U1262 dans le groupe « Molecular Mechanisms of B-cell cancerogenesis 2MB2C » (responsable équipe Pr Jean Feuillard)
Période : 3 ans
Début : Novembre/Décembre 2023
Directeur de thèse : Nathalie Faumont, PhD-HDR, MCF
0033 5-19-56-42-21 ; nathalie.faumont@unilim.fr
Sujet : Lymphome B diffus à grandes cellules : conséquences in vivo d’une surexpression et activation aberrante de c-Rel/NF-κB sur la dynamique de la cellule B du centre germinatif et nouvelles opportunités thérapeutiques
Profil et compétences recherchées : Connaissances théoriques en hématologie, immunologie et oncologie. Connaissance pratique de la cytométrie en flux, et des techniques de biologie moléculaire.
La formation « Applicateur de projet utilisant des animaux à des fins scientifiques » est souhaitable (pas obligatoire).
SUJET | Les lymphomes B diffus à grandes cellules (DLBCL) représentent 25-30% des cas de lymphomes B non-Hodgkiniens avec une incidence annuelle estimée à 9 cas pour 100 000 personnes. Seulement la moitié des patients réfractaires ou en rechute (30% des cas) présenteront une réponse suffisante à la chimiothérapie de rattrapage. L’amélioration des thérapeutiques nécessite une meilleure caractérisation des différentes entités des DLBCL et également, d’identifier les voies oncogéniques en rapport.
NF-κB est le système transcriptionnel des DLBCL. Nous avons caractérisé les complexes NF-κB sur une série de DLBCL du LYSA (Lymphoma Study Association). Nos données indiquent que c-Rel (gène REL) est plus fréquemment associé aux GCB (germinal center B-cell)-DLBCL (voir Frontiers in Oncology 20211).
Nous avons ainsi de puissants arguments pour proposer que c-Rel soit un oncogène majeur des GCBDLBCL (longtemps supposés indépendant de NF-κB). Une étape importante de la recherche est de modéliser les processus de transformation chez la souris. Nous avons établi un modèle murin inductible original de surexpression de c-Rel uniquement dans les cellules B du centre germinatif. Nous montrons que la surexpression in vivo de c-Rel apporte un signal activateur au long terme qui conduit à une hyperplasie des cellules B dans le sang et les organes lymphoïdes secondaires.
Dans le présent projet, notre objectif est de déterminer comment c-Rel perturbe la dynamique normale du lymphocyte B dans le centre germinatif. En ce sens, nous étudierons i) par des approches ex vivo, la nature du signal médié par c-Rel et l’importance des co-signaux mitogènes du centre germinatif (volet 1), et ii) par une approche in vivo, la place de l’oncogène c-Myc dans le processus transformant (volet 2).
Avec l’expertise de notre partenaire régional sur la chimie des oligofucoïdanes (UMR7266, La Rochelle), nous évaluerons in vivo le potentiel thérapeutique de ces molécules naturelles (dont nos études sur lignées de DLBCL sont probantes) (volet 3). Enfin, avec le CHU de Limoges, nous engagerons la recherche de mutations et de variants d’épissage du gène REL sur tumeurs humaines de DLBCL (volet 4).
Avec ce projet, nous proposons d’explorer une nouvelle voie oncogénique pour les DLBCL du centre germinatif : c-Rel. Nos modèles murins originaux sont des outils majeurs pour la compréhension de ces lymphomes et également pour tester des thérapeutiques liées à NF-κB telles que les oligofucoïdanes.
1 Faumont, N, Oussama, T, Collares D, Jais, JP, Leroy, K, Prévaud, L, Jardin, F, Molina, TJ, Copie-Bergman, C, Petit, B, Gourin, MP, Bordessoule, D, Troutaud, D, Baud. D, Feuillard, J. c-Rel is the pivotal NF-κB Subunit in Germinal Center Diffuse Large B-cell Lymphoma: a LYSA Study. PMID: 33959502. Frontiers in Oncology 2021.
